Euro 2000

Tại Euro 2000 Totti đã thi đấu với một phong độ xuất sắc. Anh ghi 2 bàn trong giải đấu, bàn đầu tiên trong trận thắng trước đồng chủ nhà Bỉ ở vòng bảng, bàn thứ hai trong trận thắng 2-0 trước Romania ở tứ kết. Trong trận bán kết với đồng chủ nhà Hà Lan, cú sục bóng trong loạt đá penalty của Totti đã trở thành một trong những khoảnh khắc đáng nhớ nhất giải đấu [30]. Trận chung kết với Pháp, Totti tiếp tục có màn trình diễn ấn tượng với pha đánh gót đầy tinh tế cho Gianluca Pessotto tạt bóng để Marco Delvecchio đệm bóng mở tỉ số ở phút thứ 55, và sau đó là hai đường chuyền đưa Del Piero vào thế đối mặt với Fabien Barthez nhưng anh này đều bỏ lỡ. Italia sau đó thất bại bởi bàn gỡ khi trận đấu chỉ còn 20s của Sylvain Wiltord và bàn thắng vàng của David Trezeguet, nhưng Totti vẫn được bầu chọn là cầu thủ xuất sắc nhất trận chung kết [31] và lọt vào danh sách 22 cầu thủ xuất sắc nhất giải đấu.

World Cup 2002

Sau Euro 2000, Totti được huấn luyện viên mới của Italia là Giovanni Trapattoni trao chiếc áo số 10 (trước đó thuộc về Del Piero) và nhiệm vụ dẫn dắt lối chơi. Italia tới World Cup 2002 với rất nhiều kì vọng từ người hâm mộ, trong đó Totti là niềm hi vọng lớn nhất. Totti đã phần nào đáp ứng được sự kì vọng đó khi thi đấu ấn tượng ở trận ra quân với đường kiến tạo cho Vieri mở tỉ số và nhiều đường chuyền nguy hiểm khác [32]. Nhưng đó là tất cả những ấn tượng Totti để lại trong giải đấu, anh thất bại trong việc để lại dấu ấn trong những trận đấu tiếp theo, thậm chí trong trận vòng 2 gặp chủ nhà Hàn Quốc, Totti còn bị đuổi khỏi sân vì nhận thẻ vàng thứ hai sau khi trọng tài Moreno cho rằng Totti cố tình ngã trong vòng cấm để kiếm penalty [33]. Italia thua 1-2 vì bàn thắng vàng của Ahn Jung-Hwan và chia tay cuộc chơi sớm hơn mong đợi.

Euro 2004

Euro 2004, lại một lần nữa Italia và Totti nhận được sự kì vọng lớn lao của người hâm mộ sau những màn trình diễn ấn tượng ở vòng loại và các trận giao hữu. Nhưng anh thêm một lần gây thất vọng khi nhổ nước bọt vào mặt Christian Poulsen của Đan Mạch trong trận ra quân hoà 0-0 [34]. Totti bị treo giò 3 trận và chỉ có thể trở lại vào bán kết, nhưng anh không còn cơ hội làm điều đó khi Italia dù cùng có 5 điểm như Thụy Điển và Đan Mạch nhưng vẫn bị loại do kém hệ số đối đầu sau trận hoà tranh cãi 2-2 giữa hai đội này ở lượt đấu cuối cùng [35]

World Cup 2006

Tháng 2 năm 2006 Totti dính phải một chấn thương nặng ở dây chằng và xương mác trong một trận đấu ở Serie A nhưng anh đã kịp bình phục và trở lại kịp thời cho chiến dịch World Cup 2006 của Italia, lúc này được dẫn dắt bởi gã đầu bạc Marcello Lippi. Dù không có nhiều thời gian tập luyện và thi đấu trước giải do chấn thương, Totti vẫn nhận được sự tin tưởng tuyệt đối của Lippi. Chính niềm tin đó đã là động lực giúp Totti tích cực tập luyện và vượt qua một chấn thương được mô tả là có thể chấm dứt sự nghiệp của Totti để cùng đội tuyển Italia góp mặt tại ngày hội bóng đá lớn nhất hành tinh tại Đức. Tại giải đấu này Totti đã thi đấu với một đĩa đệm kim loại ở mắt cá chân. Dù vậy Totti vẫn là một quân bài quan trọng của Lippi, anh có mặt trong cả bảy trận đấu của Italia. Trong suốt giải đấu, Totti cùng với Pirlo đóng vai trò kiến thiết lối chơi phía sau tiền đạo cắm Luca Toni, và tạo nên rất nhiều cơ hội nguy hiểm. Kết thúc giải đấu, Totti là cầu thủ có số lần kiến tạo bàn thắng nhiều nhất giải, anh cũng ghi một bàn thắng bằng cú đá penalty ở phút cuối cùng trong trận thắng của 1-0 của Italia trước Australia ở vòng 1/16. Với chức vô địch của đội tuyển cùng màn trình diễn thành công, Totti cùng với 6 đồng đội khác của mình được lựa chọn vào danh sách 23 cầu thủ xuất sắc nhất vòng chung kết [36].

Giã từ đội tuyển quốc gia

Sau World Cup 2006, Totti thông báo ý định từ giã đội tuyển quốc gia, nhưng bỏ ngỏ khả năng quay lại đội tuyển trong tương lai. Totti chính thức giã từ đội tuyển ngày 20 tháng 7 năm 2007, vào thời điểm đầu mùa giải 2007-08 nhằm tập trung tối đa cho A.S. Roma. Huấn luyện viên của Italia khi đó là Roberto Donadoni đã cố gắng thuyết phục Totti quay lại đội tuyển để tham dự Euro 2008 nhưng không thành công [37].

Sau khi Lippi quay trở lại dẫn dắt đội tuyển sau thất bại tại Euro 2008, Totti nói mình có thể tham dự World Cup 2010 tại Nam Phi nếu được triệu tập [38]. Tuy vậy đã không có một thông báo chính thức nào từ phía Totti hay Lippi về việc quay lại. Totti không được gọi vào đội tuyển, và Italia, dưới tư cách là đương kim vô địch, bị loại một cách nhục nhã khi đứng cuối với 2 điểm trong một bảng đấu chỉ có Paraguay, New Zealand và Slovakia, kết quả tồi tệ nhất trong lịch sử tham dự World Cup của đội bóng từng 4 lần vô địch thế giới. Diego Maradona và những đồng đội ở đội tuyển quốc gia như Gianluigi Buffon và Fabio Cannavaro đã thừa nhận một trong những lý do lớn nhất của việc Italia bị loại sớm là do thiếu những cầu thủ sáng tạo như Totti [39][40][41].